Μετά την αποχώρηση των Ιωαννιτών από τα Δωδεκάνησα, το 1522, αρχίζει η περίοδος της οθωμανικής κυριαρχίας, κατά τη διάρκεια της οποίας η μονή ακμάζει, συμπαρασύροντας και το νησί σε μια ανοδική πορεία, που χαρακτηρίζεται από την ανάπτυξη της ναυτιλίας και του εμπορίου και από νέες πληθυσμιακές ανακατατάξεις. Κατά το 16ο και 17ο αιώνα, περιμετρικά της Χώρας χτίστηκαν τα πρώτα αρχοντικά, δηλαδή μεγάλα αυτόνομα αγροτικά συγκροτήματα, και φαίνεται ότι τότε αναπτύχθηκε μια αγροτική αριστοκρατία, πιθανότατα εξωπατμιακής προέλευσης, η οποία, λόγω της κατοχής μεγάλων τμημάτων γης, άρχισε να περιορίζει σταδιακά την εξουσία της μονής. Οι νέοι έποικοι και οι Κρήτες πρόσφυγες έφεραν νέο πολιτιστικό επίπεδο και αστικό τρόπο ζωής και μαζί με τις παλαιές βυζαντινές οικογένειες σχημάτισαν την άρχουσα τάξη. Η πρώτη αυτή περίοδος ανάπτυξης τερματίζεται απότομα με την καταστροφή και τη λεηλασία της Χώρας από το Βενετό ναύαρχο Μοροζίνι το 1659, ως αντίποινα έναντι της προσπάθειας της μονής να καλυτερεύσει τις σχέσεις της με τους Οθωμανούς διαβλέποντας τη δυσκολία των Βενετών να διατηρήσουν την κυριαρχία τους στο Χάνδακα και γενικότερα στο Αιγαίο. Η μεγάλη αυτή τομή στην ιστορία του τόπου ήταν μία από τις αιτίες της βαθμιαίας παρακμής της αγροτικής αριστοκρατίας και δημιούργησε έντονες κοινωνικές ανακατατάξεις. Αυτές οι σοβαρές αλλαγές στις κοινωνικές δομές έδωσαν την ευκαιρία στην αστική και τη νεοαναπτυσσόμενη τάξη των καραβοκυραίων να απελευθερωθούν από την ελεγκτική και παρεμβατική πολιτική της μονής, που για εκατοντάδες χρόνια αποτελούσε τον κύριο ρυθμιστικό παράγοντα των οικονομικών και κοινωνικών δραστηριοτήτων του νησιού, να ξεδιπλώσουν τη δυναμική τους και να συμβάλουν στο πέρασμα σε μια νέα εποχή.

Έτσι, από τα μέσα του 18ου και κατά το 19ο αιώνα, κατόπιν μάλιστα και της ίδρυσης το 1713 της Πατμιάδος Σχολής, το νησί γνώρισε έντονη πνευματική, ναυτιλιακή και συνεπακολούθως οικονομική ανάπτυξη, καθώς και ισχυρά φαινόμενα αστικοποίησης, τα οποία άλλαξαν και τη μορφή του οικισμού της Χώρας. Πλέον οι παλαιές αγροτικές γαιοκτησίες κατατέμνονται και η οικοδόμηση νέων κατοικιών και εκκλησιών είναι ραγδαία. Επιπλέον, αρχίζει να διαμορφώνεται ο χαρακτήρας της αστικής γειτονιάς και να επεκτείνεται ο ιστός σε νέα, διευρυμένα όρια, κυρίως με τη διαμόρφωση της συνοικίας «Απορθιανά» και την οικοδόμηση στο βόρειο φρύδι του λόφου του οικισμού, ο οποίος απέκτησε εν πολλοίς την πολεοδομική μορφή που έχει και σήμερα.

Λόγω της προχωρημένης αστικοποίησης και της πνευματικής ευημερίας, στην Πάτμο διαμορφώθηκε σχετικά νωρίς εθνική συνείδηση. Ήδη κατά την επανάσταση του 1770 οι Πάτμιοι ξεσηκώθηκαν και δέχθηκαν τους Ρώσους ως απελευθερωτές, αν και η συνθήκη του Κιουτσούκ Καϊναρτζή (1774) επανέφερε τα επαναστατημένα μέρη στην προηγούμενη διοικητική κατάσταση. Η διαμορφωμένη αυτή συνείδηση εκδηλώθηκε έντονα κατά την Επανάσταση του 1821, όπου η συμμετοχή του νησιού ήταν άμεση και ουσιαστική – η Πάτμος ήταν το δεύτερο νησί μετά τις Σπέτσες που ύψωσε τη σημαία της επανάστασης. Από την Πάτμο κατάγονταν τρεις μεγάλες μορφές που βοήθησαν με όλες τους τις δυνάμεις τον αγώνα για την ανεξαρτησία. Ο Θεόφιλος Παγκώστας, Πατριάρχης Αλεξανδρείας, ο οποίος μετά το 1820 έλαβε ενεργό μέρος στην προετοιμασία της Επανάστασης και την ενίσχυε καθ' όλη τη διάρκεια της, ο Εμμανουήλ Ξάνθος, ένας από τους τρεις ιδρυτές της Φιλικής Εταιρείας, και ο Δημήτριος Θέμελης, απόστολος της Φιλικής Εταιρείας, ο οποίος ανέλαβε να κατευθύνει τον αγώνα στο Αιγαίο. Και άλλοι Πάτμιοι ανέπτυξαν πολύπλευρη δράση, όπως ο Μ. Πάγκαλος, αξιωματικός του ελληνικού στρατού, οι Εμμανουήλ και Γεώργιος Καλός, και οι Εμμανουήλ και Θεόδωρος Ξένος, που εφοδίαζαν το στρατό του Καραϊσκάκη και τροφοδοτούσαν με τα πλοία τους το πολιορκημένο Μεσολόγγι.

Το 1832, με τη συνθήκη της Κωνσταντινούπολης, η Πάτμος, όπως και τα άλλα νησιά, επανέρχεται υπό την οθωμανική κυριαρχία ως το 1912, οπότε καταλαμβάνουν τα Δωδεκάνησα οι Ιταλοί. Στην ελληνική επικράτεια ενσωματώνεται το νησί το 1948.

Πηγή: ΙΜΕ/Πολιτιστική Πύλη του Αρχιπελάγους