Αργότερα, κατά τον 4ο - 6ο αιώνα, ο χριστιανισμός διαδόθηκε και επεκράτησε στα Δωδεκάνησα. Την ύπαρξη παλαιοχριστιανικών βασιλικών βεβαιώνουν τα πολλά αρχιτεκτονικά μέλη, που σήμερα βρίσκονται εντοιχισμένα στη μονή, αλλά και σε σπίτια του οικισμού. Επίσης, επιγραφή μαρτυρά ότι στη θέση της μονής υπήρχε παλαιότερα θυσιαστήριο (αγία Τράπεζα) και, πιθανότατα, βασιλική, τιμώμενη στο όνομα του «ενδόξου αποστόλου κ(αι) Θ(ε)ωλόγου Ιωάννου». Κατά τους κατοπινούς αιώνες (7ο - 9ο), το νησί ερημώθηκε λόγω των αραβικών επιδρομών, εξαιτίας των οποίων όχι μόνο αφανίστηκαν τα μνημεία, αλλά και οι κάτοικοι απήχθησαν και πουλήθηκαν ως δούλοι.

Η Πάτμος αποκτά ιδιαίτερη σημασία κατά τα Μεσοβυζαντινά χρόνια, όταν, το έτος 1088, ο όσιος Χριστόδουλος ο Λατρηνός, μία από τις μεγαλύτερες μορφές του βυζαντινού ασκητισμού, ιδρύει εκεί τη Μονή του Αγίου Ιωάννου του Θεολόγου. Ο ίδιος ο αυτοκράτορας Αλέξιος Α΄ Κομνηνός τού δωρίζει ολόκληρο το νησί της Πάτμου, τα νησάκια Ναρκιούς (Αρκοί) και Λειψώ (Λειψοί), δύο προάστια της Λέρου, το Παρθένιο και το Τεμένιο, και δίνει το προνόμιο στη μονή να κατέχει στολίσκο, με τον οποίον κάλυπτε ανάγκες εφοδιασμού, αλλά και εμπορευόταν.

Μαζί με τον όσιο ήρθαν στο άγονο και έρημο νησί και κάποιοι μοναχοί, πιστοί σύντροφοί του, αλλά και οι τεχνίτες που έχτισαν τη μονή. Αυτοί αρχικά εγκαταστάθηκαν κοντά στο ακρωτήριο Εύδηλον, στα βόρεια, για να μην ταράσσουν την ήσυχη ζωή των ασκητών. Σύντομα όμως χρειάστηκε να μετοικήσουν δίπλα στα τείχη της μονής για λόγους προστασίας από τις συχνές πειρατικές επιδρομές, δημιουργώντας έτσι τον πρώτο οικιστικό πυρήνα της Χώρας. Η μονή, καθώς είχε την απόλυτη «ἐπ' ἀναφαιρέτω καὶ διηνεκεῖ δεσποτείᾳ καὶ κυριότητι ἅπασαν» του νησιού ως αυτοκρατορική δωρεά, αποτέλεσε το ρυθμιστή της ζωής και της κοινωνικής συμπεριφοράς των οικιστών. Αυτοί πρωτίστως εργάζονταν για τις ανάγκες της μονής, κυρίως για την καλλιέργεια των γαιών, τη φροντίδα των ζώων, αλλά και την επάνδρωση των καραβιών της, ενώ, σταδιακά, προστέθηκαν και εποικιστές από τα γύρω νησιά και τις απέναντι μικρασιατικές ακτές. Η μορφή του οικισμού διατηρήθηκε σχεδόν απαράλλακτη ως το 1453, οπότε πρόσφυγες από την Κωνσταντινούπολη δημιούργησαν τη συνοικία «Αλλοτεινά». Επιπροσθέτως, μετά την άλωση του Χάνδακα (1669), Κρήτες πρόσφυγες δημιούργησαν τη συνοικία «Κρητικά».

Η Πάτμος υπέφερε πολλά δεινά, κυρίως εξαιτίας των συχνών πειρατικών επιδρομών, οι οποίες κατά το 12ο αιώνα είχαν δημιουργήσει στο Αιγαίο κλίμα ανασφάλειας, ανακόπτοντας σε μεγάλο βαθμό την οικονομική και εμπορική δραστηριότητα. Κατά το 13ο αιώνα, η θέση της μονής και κατ' επέκταση του νησιού βελτιώνεται, καθώς αναπτύσσεται πνευματική δραστηριότητα και γίνεται μερική ή ολική ανανέωση παλαιότερων προνομίων. Στις αρχές του 14ου αιώνα (1309) το νησί καταλήφθηκε από τους Ιωαννίτες ιππότες, ενώ στη γειτονική Μικρά Ασία κυριαρχούσαν κατά τον 14ο αι. οι Τούρκοι. Η Πάτμος βρίσκεται στα σύνορα των δύο αυτών δυνάμεων. Ακόμη σκληρότερη είναι η περίοδος των Βενετο-οθωμανικών πολέμων (1451-1481,1491-1512), όμως οι μοναχοί, διατηρώντας πολιτική ίσων αποστάσεων, καταφέρνουν να αποσπάσουν προνόμια και προστασία και από τους Οθωμανούς και από τους Ιωαννίτες, θέτοντας τις βάσεις για οικονομική ανάπτυξη και ευημερία.

Πηγή: ΙΜΕ/Πολιτιστική Πύλη του Αρχιπελάγους