Οι παλαιότερες ενδείξεις κατοίκησης στο νησί έχουν εντοπισθεί σε αρκετές θέσεις (Καστέλλι, Καλικατσού, Άσπρη, Κάμπος, Λεύκες κ.ά.). Συνίστανται σε κεραμική και λίθινα εργαλεία και ανάγονται στη Μέση και Ύστερη εποχή του Χαλκού (2000-1100 π.Χ.). Μινωικά και μυκηναϊκά ευρήματα δεν έχουν αποκαλυφθεί μέχρι σήμερα. Λείψανα από τη Γεωμετρική και Αρχαϊκή περίοδο συναντώνται κυρίως στο Καστέλλι, σημαντικό οικισμό του νησιού, ο οποίος, κατά τον 4ο-3ο αι. π.Χ., οχυρώθηκε με ισχυρό τείχος και στον οποίο μαρτυρείται συνεχής κατοίκηση κατά τα Κλασικά, Ελληνιστικά και Ρωμαϊκά χρόνια.

Ελάχιστες είναι οι αρχαίες πηγές που αναφέρουν στοιχεία για το νησί. Πρώτος τη μνημονεύει ο ιστορικός Θουκυδίδης, τον 5ο αι. π.Χ., όταν ο ναύαρχος του αθηναϊκού στόλου Πάχης καταδίωξε τους Σπαρτιάτες «...μέχρι μὲν Πάτμου τῆς νήσου...». Αργότερα, την αναφέρουν ακόμη ο Στράβων, ο Πλίνιος και άλλοι συγγραφείς, χωρίς όμως να προσφέρουν ιδιαίτερες πληροφορίες. Πολιτικά η Πάτμος, όπως και τα γειτονικά της νησιά, ήταν εξαρτημένη από τη Μίλητο, τουλάχιστον ως την Ελληνιστική περίοδο. Μία από τις προστάτιδες θεότητες του νησιού ήταν η Άρτεμις Πατμία, μια μορφή της Σκυθίας, ιερό της οποίας θεωρείται ότι υπήρχε στο ύψωμα όπου αργότερα χτίστηκε η Μονή του Ιωάννου του Θεολόγου.

Κατά τα ύστερα χρόνια της Ρωμαιοκρατίας, φαίνεται ότι η Πάτμος αποτέλεσε τόπο και απομόνωσης πολιτικών αντιπάλων των Ρωμαίων αυτοκρατόρων. Εκεί, σύμφωνα με τη χριστιανική παράδοση, κατά τους τελευταίους χρόνους της βασιλείας του αυτοκράτορα Δομιτιανού, γύρω στο 95 μ.Χ., εξορίστηκε ο «ηγαπημένος» μαθητής του Χριστού, ο Ιωάννης. Κατά την παραμονή του εκεί, με τη βοήθεια του πιστού του μαθητή Πρόχορου, συνέγραψε την Αποκάλυψη, κήρυξε το χριστιανισμό και βάπτισε τους κατοίκους.

Πηγή: ΙΜΕ/Πολιτιστική Πύλη του Αρχιπελάγους